Byla otevřena 11. listopadu 1926 a spojovala západní americké pobřeží s Chicagem. Vedla z Grand Parku v Chicagu do Los Angeles a měřila 3940 kilometrů.

Procházela třemi časovými pásmy a osmi státy (Illinois, Missouri, Kansas, Oklahoma, Texas, Nové Mexiko, Arizona a Kalifornie). Protínala velká města, nejen Chicago ale i Springfield, Oklahomu nebo St.

Louis, Vedla přes kalifornskou poušť Mojave i přes několik indiánských rezervací.

Psal o ní John Steinbeck i Jack Kerouac. Dostala se do písní legendárních Rolling Stones nebo Chucka Berryho.

Hrála jednu z hlavních úloh ve filmu Bezstarostná jízda s Peterem Fondou a Dennisem Hopperem. Ano, přesně tak, řeč je o slavné Route 66.

Hlavní zásluhu na vybudování východozápadní diagonály měl americký podnikatel Cyrus Avery, koneckonců ne nadarmo se mu říká otec Route 66. Na jeho popud v roce 1921 začala americká úřední místa uvažovat o stavbě silnice, která měla zejména přitáhnout pracovní sílu na západ země.

Z počátku byla štěrková, takže vzhledem k vysokému počtu nehod získala přezdívku krvavá. Asfaltových šatů se dočkala až v roce 1938.

V roce 1956 prezident Dwight Eisenhower podepsal zákon o novém systému amerických dálnic. Eisenhower, v době druhé světové války vrchní velitel spojeneckých vojsk v Evropě, si dobře pamatoval systém německých dálnic.

Ten byl proti tomu americkému o mnoho sofistikovanější. Route 66 se tak dočkala v některých úsecích rozšíření až na čtyři pruhy. Přesto se postupem času ukázalo, že Route 66 už modernímu provozu nevyhovuje.

V červnu 1985 jí byl status dálnice odebrán a nyní slouží spíše jako turistická atrakce.